Vulva-vaginalna atrofija (VVA) je ena od pogostih posledic pomanjkanja estrogena, zlasti po menopavzi.Več študij je ocenilo učinke hialuronske kisline (HA) na telesne in spolne simptome, povezane z VVA, in dosegle obetajoče rezultate.Vendar se je večina teh študij osredotočila na subjektivno oceno simptomatskega odziva na topikalne formulacije.Kljub temu je HA endogena molekula in logično je, da najbolje deluje, če jo vbrizgamo v površinski epitelij.Desirial® je prva zamrežena hialuronska kislina, ki se daje z injekcijo v vaginalno sluznico.Namen te študije je bil raziskati vpliv večkratnih intravaginalnih intramukoznih injekcij specifične zamrežene hialuronske kisline (DESIRIAL®, Laboratoires VIVACY) na več ključnih kliničnih rezultatov in rezultatov, o katerih poročajo bolniki.
Kohortna dvocentrična pilotna študija.Izbrani rezultati so vključevali spremembe v debelini vaginalne sluznice, biomarkerjih za tvorbo kolagena, vaginalni flori, vaginalnem pH, vaginalnem zdravstvenem indeksu, simptomih vulvovaginalne atrofije in spolni funkciji 8 tednov po injiciranju zdravila Desirial®.Za oceno zadovoljstva pacientov je bila uporabljena tudi lestvica splošnega vtisa izboljšanja (PGI-I).
Od 19. 6. 2017 do 5. 7. 2018 je bilo zaposlenih 20 udeležencev.Na koncu študije ni bilo nobene razlike v srednji skupni debelini vaginalne sluznice ali fluorescenci prokolagena I, III ali Ki67.Vendar se je izražanje genov COL1A1 in COL3A1 statistično značilno povečalo (p = 0,0002 oziroma p = 0,0010).Poročana disparevnija, suhost nožnice, srbenje genitalij in vaginalne odrgnine so se prav tako znatno zmanjšali, vse dimenzije indeksa spolne funkcije pri ženskah pa so se znatno izboljšale.Na podlagi PGI-I je 19 bolnikov (95 %) poročalo o različnih stopnjah izboljšanja, od katerih so se 4 (20 %) počutili nekoliko bolje;7 (35 %) je bilo boljše, 8 (40 %) pa boljše.
Večtočkovno intravaginalno injiciranje zdravila Desirial® (zamrežena HA) je bilo pomembno povezano z izražanjem CoL1A1 in CoL3A1, kar kaže, da je bila stimulirana tvorba kolagena.Poleg tega so bili simptomi VVA znatno zmanjšani, zadovoljstvo bolnikov in ocene spolne funkcije pa so se znatno izboljšali.Skupna debelina vaginalne sluznice pa se ni bistveno spremenila.
Vulva-vaginalna atrofija (VVA) je ena od pogostih posledic pomanjkanja estrogena, zlasti po menopavzi [1,2,3,4].Z VVA je povezanih več kliničnih sindromov, vključno s suhostjo, draženjem, srbenjem, disparevnijo in ponavljajočimi se okužbami sečil, ki lahko pomembno negativno vplivajo na kakovost življenja žensk [5].Vendar pa je lahko pojav teh simptomov subtilen in postopen ter postanejo očitni po izginotju drugih simptomov menopavze.Po poročilih do 55 %, 41 % in 15 % žensk po menopavzi trpi za suhostjo nožnice, disparevnijo in ponavljajočimi se okužbami sečil [6,7,8,9].Kljub temu nekateri menijo, da je dejanska razširjenost teh težav večja, vendar večina žensk zaradi simptomov ne poišče zdravniške pomoči [6].
Glavna vsebina obvladovanja VVA je simptomatsko zdravljenje, vključno s spremembami življenjskega sloga, nehormonskimi (kot so vaginalni lubrikanti ali vlažilci in lasersko zdravljenje) in programi hormonskega zdravljenja.Vaginalni lubrikanti se uporabljajo predvsem za lajšanje suhosti nožnice med spolnim odnosom, zato ne morejo zagotoviti učinkovite rešitve kroničnosti in kompleksnosti simptomov VVA.Nasprotno, poroča se, da je vaginalni vlažilec neke vrste "bioadhezivni" izdelek, ki lahko spodbuja zadrževanje vode, redna uporaba pa lahko izboljša vaginalno draženje in disparevnijo [10].Kljub temu to nima nobene zveze z izboljšanjem celotnega indeksa zrelosti vaginalnega epitelija [11].V zadnjih letih je bilo veliko trditev o uporabi radiofrekvence in laserja za zdravljenje vaginalnih simptomov menopavze [12,13,14,15].Kljub temu je FDA izdala opozorila bolnikom, v katerih je poudarila, da lahko uporaba tovrstnih postopkov povzroči resne neželene učinke, in še ni ugotovila varnosti in učinkovitosti energijskih naprav pri zdravljenju teh bolezni [16].Dokazi iz meta-analize več randomiziranih študij podpirajo učinkovitost lokalne in sistemske hormonske terapije pri lajšanju simptomov, povezanih z VVA [17,18,19].Vendar pa je omejeno število študij ovrednotilo trajne učinke takih zdravljenj po 6 mesecih zdravljenja.Poleg tega so njihove kontraindikacije in osebna izbira omejevalni dejavniki za široko in dolgotrajno uporabo teh možnosti zdravljenja.Zato še vedno obstaja potreba po varni in učinkoviti rešitvi za obvladovanje simptomov, povezanih z VVA.
Hialuronska kislina (HA) je ključna molekula zunajceličnega matriksa, ki obstaja v različnih tkivih, vključno z vaginalno sluznico.Je polisaharid iz družine glikozaminoglikanov, ki ima pomembno vlogo pri vzdrževanju vodnega ravnovesja in uravnavanju vnetja, imunskega odziva, nastajanja brazgotin in angiogeneze [20, 21].Sintetični pripravki HA so na voljo v obliki topičnih gelov in imajo status »medicinskih pripomočkov«.Več študij je ocenilo vpliv HA na telesne in spolne simptome, povezane z VVA, in dosegle obetavne rezultate [22, 23, 24, 25].Vendar se je večina teh študij osredotočila na subjektivno oceno simptomatskega odziva na topikalne formulacije.Kljub temu je HA endogena molekula in logično je, da najbolje deluje, če jo vbrizgamo v površinski epitelij.Desirial® je prva zamrežena hialuronska kislina, ki se daje z injekcijo v vaginalno sluznico.
Namen te prospektivne pilotne študije z dvojnim središčem je raziskati vpliv večtočkovnih intravaginalnih intramukoznih injekcij specifične zamrežene hialuronske kisline (DESIRIAL®, Laboratoires VIVACY) na ključne rezultate več kliničnih poročil in poročil bolnikov ter oceniti izvedljivost evalvacije evalvacija spol teh rezultatov.Obsežni rezultati, izbrani za to študijo, so vključevali spremembe v debelini vaginalne sluznice, biomarkerjih regeneracije tkiva, vaginalni flori, vaginalnem pH in vaginalnem zdravstvenem indeksu 8 tednov po injiciranju zdravila Desirial®.Izmerili smo rezultate, o katerih je poročalo več bolnikov, vključno s spremembami spolne funkcije in stopnjo poročanja o simptomih, povezanih z VVA, v istem trenutku.Na koncu študije je bila za oceno zadovoljstva pacienta uporabljena lestvica splošnega vtisa izboljšanja (PGI-I).
Študijsko populacijo so sestavljale ženske po menopavzi (stare od 2 do 10 let po menopavzi), ki so bile napotene v kliniko za menopavzo s simptomi vaginalnega nelagodja in/ali disparevnije, ki so posledica suhe nožnice.Ženske morajo biti stare ≥ 18 let in <70 let ter imeti ITM <35.Udeleženci so prihajali iz ene od 2 sodelujočih enot (Centre Hospitalier Régional Universitaire, Nîmes (CHRU), Francija in Karis Medical Center (KMC), Perpignan, Francija).Ženske veljajo za upravičene, če so vključene v načrt zdravstvenega zavarovanja ali koristijo načrt zdravstvenega zavarovanja in vedo, da lahko sodelujejo v 8-tedenskem načrtovanem obdobju spremljanja.Ženske, ki so takrat sodelovale v drugih študijah, niso bile upravičene do zaposlitve.≥ Prolaps apikalnih medeničnih organov stopnje 2, stresna urinska inkontinenca, vaginizem, vulvovaginalna okužba ali okužba sečil, hemoragične ali neoplastične genitalne lezije, hormonsko odvisni tumorji, krvavitve iz genitalij neznane etiologije, ponavljajoča se porfirija, nenadzorovana epilepsija, motnje srčnega prevajanja, ponavljajoča se angina pektoris , revmatična vročina, predhodna vulvovaginalna ali uroginekološka operacija, hemostatske motnje in nagnjenost k tvorbi hipertrofičnih brazgotin so bili obravnavani kot merila za izključitev.Ženske, ki jemljejo antihipertenzive, steroidna in nesteroidna protivnetna zdravila, antikoagulante, glavne antidepresive ali aspirin ter znane lokalne anestetike, povezane z HA, manitol, betadin, lidokain, amid ali Ženske, ki so alergične na katero koli pomožno snov v tem zdravilu, so menijo, da niso primerni za to študijo.
Ženske so bile na začetku naprošene, da izpolnijo indeks ženske spolne funkcije (FSFI) [26] in uporabijo vizualno analogno lestvico (VAS) od 0 do 10 za zbiranje informacij v zvezi s simptomi VA (disparevnija, suhost nožnice, odrgnine nožnice in srbenje genitalij). ) informacije.Vrednotenje pred posegom je vključevalo preverjanje vaginalnega pH z uporabo Bachmannovega vaginalnega zdravstvenega indeksa (VHI) [27] za klinično oceno vagine, bris Papa za oceno vaginalne flore in biopsijo vaginalne sluznice.Izmerite vaginalni pH v bližini načrtovanega mesta injiciranja in v vaginalnem forniksu.Za vaginalno floro je Nugentova ocena [28, 29] orodje za kvantifikacijo vaginalnega ekosistema, kjer 0-3, 4-6 in 7-10 točk predstavlja normalno floro, vmesno floro in vaginozo.Vse ocene vaginalne flore se izvajajo na bakteriološkem oddelku CHRU v Nimesu.Uporabite standardizirane postopke za biopsijo vaginalne sluznice.Izvedite 6-8 mm punch biopsijo iz območja načrtovanega mesta injiciranja.Glede na debelino bazalne plasti, srednje plasti in površinske plasti smo histološko ovrednotili biopsijo sluznice.Biopsija se uporablja tudi za merjenje mRNA COL1A1 in COL3A1 z uporabo RT-PCR in fluorescence imunskega tkiva prokolagena I in III kot nadomestka za izražanje kolagena ter fluorescence proliferacijskega markerja Ki67 kot nadomestka za mitotično aktivnost sluznice.Genetsko testiranje izvaja laboratorij BioAlternatives, 1bis rue des Plantes, 86160 GENCAY, Francija (dogovor je na voljo na zahtevo).
Ko so izhodiščni vzorci in meritve končane, eden od 2 usposobljenih strokovnjakov v skladu s standardnim protokolom injicira zamreženo HA (Desirial®).Desirial® [NaHa (natrijev hialuronat) premrežen IPN-Like 19 mg/g + manitol (antioksidant)] je HA gel za injiciranje neživalskega izvora, za enkratno uporabo in pakiran v predpakirani injekcijski brizgi (2 × 1 ml). ).Je medicinski pripomoček razreda III (CE 0499), ki se uporablja za intramukozno injiciranje pri ženskah, za biostimulacijo in rehidracijo površine sluznice genitalnega področja (Laboratoires Vivacy, 252 rue Douglas Engelbart-Archamps Technopole, 74160 Archamps, Francija).Približno 10 injekcij, vsaka po 70-100 µl (skupaj 0,5-1 ml), se izvede v 3-4 vodoravnih črtah v trikotnem predelu zadnje vaginalne stene, katerega dno je v višini zadnje vaginalne stene. steno, vrh pa 2 cm zgoraj (slika 1).
Evalvacija ob koncu študija je predvidena 8 tednov po vpisu.Parametri vrednotenja za ženske so enaki tistim na začetku.Poleg tega morajo bolniki izpolniti tudi lestvico zadovoljstva splošnega izboljšanja vtisa (PGI-I) [30].
Zaradi pomanjkanja predhodnih podatkov in pilotne narave raziskave ni mogoče opraviti formalnega predhodnega izračuna velikosti vzorca.Zato je bila primerna velikost vzorca skupaj 20 bolnikov izbrana na podlagi zmožnosti obeh sodelujočih enot in je zadostovala za pridobitev razumne ocene predlaganih meril izida.Statistična analiza je bila izvedena s programsko opremo SAS (9.4; SAS Inc., Cary NC), stopnja pomembnosti pa je bila nastavljena na 5 %.Za zvezne spremenljivke je bil uporabljen Wilcoxonov test s predznakom, za kategorične spremenljivke pa McNemarjev test za testiranje sprememb po 8 tednih.
Raziskavo je odobril Comité d'ethique du CHU Carémeau de Nimes (ID-RCB: 2016-A00124-47, šifra protokola: LOCAL/2016/PM-001).Vsi udeleženci študije so podpisali veljavno pisno privolitev.Za 2 študijska obiska in 2 biopsiji lahko bolniki prejmejo nadomestilo do 200 evrov.
Od 19. 6. 2017 do 5. 7. 2018 je bilo izbranih skupno 20 udeležencev (8 bolnikov iz CHRU in 12 bolnikov iz KMC).Ni sporazuma, ki bi kršil a priori merila za vključitev/izključitev.Vsi postopki injiciranja so bili varni in zaključeni v 20 minutah.Demografske in izhodiščne značilnosti udeleženk študije so prikazane v tabeli 1. Na začetku je 12 od 20 žensk (60 %) uporabljalo zdravljenje za svoje simptome (6 hormonsko in 6 nehormonsko), medtem ko sta v 8. tednu le 2 bolnici (10 %) še vedno obravnavanih tako (p = 0,002).
Klinični rezultati in rezultati poročila bolnikov so prikazani v tabeli 2 in tabeli 3. En bolnik je zavrnil vaginalno biopsijo W8;druga bolnica je zavrnila vaginalno biopsijo W8.Tako lahko 19/20 udeležencev pridobi popolne podatke histološke in genetske analize.V primerjavi z D0 ni bilo razlike v mediani skupne debeline vaginalne sluznice v 8. tednu. Vendar se je mediana debeline bazalne plasti povečala s 70,28 na 83,25 mikronov, vendar to povečanje ni bilo statistično značilno (p = 0,8596).V fluorescenci prokolagena I, III ali Ki67 pred in po zdravljenju ni bilo statistične razlike.Kljub temu se je izražanje genov COL1A1 in COL3A1 statistično značilno povečalo (p = 0,0002 oziroma p = 0,0010).Statistično značilne spremembe ni bilo, je pa pripomoglo k izboljšanju trenda vaginalne flore po injiciranju zdravila Desirial® (n = 11, p = 0,1250).Podobno se je v bližini mesta injiciranja (n = 17) in vaginalnega forniksa (n = 19) tudi vrednost vaginalnega pH nagibala k zmanjšanju, vendar ta razlika ni bila statistično značilna (p = p = 0,0574 in 0,0955) (tabela 2). .
Vsi udeleženci študije imajo dostop do rezultatov, o katerih poročajo bolniki.Glede na PGI-I je en udeleženec (5 %) poročal o nobeni spremembi po injiciranju, medtem ko je preostalih 19 bolnikov (95 %) poročalo o različnih stopnjah izboljšanja, od katerih so se 4 (20 %) počutili nekoliko bolje;7 (35 %) je boljši, 8 (40 %) je boljši.Poročali so o disparevniji, suhosti nožnice, genitalnem srbenju, vaginalnih odrgninah in skupnih rezultatih FSFI ter njihovih dimenzijah želje, mazanja, zadovoljstva in bolečine (tabela 3).
Hipoteza, ki podpira to študijo, je, da bodo večkratne injekcije zdravila Desirial® v zadnjo steno vagine odebelile vaginalno sluznico, znižale vaginalni pH, izboljšale vaginalno floro, spodbudile tvorbo kolagena in izboljšale simptome VA.Uspelo nam je dokazati, da so vsi bolniki poročali o pomembnih izboljšavah, vključno z disparevnijo, suhostjo nožnice, vaginalnimi odrgninami in srbenjem genitalij.Znatno sta se izboljšala tudi VHI in FSFI, bistveno zmanjšalo pa se je tudi število žensk, ki potrebujejo alternativne terapije za obvladovanje simptomov.V zvezi s tem je mogoče zbrati informacije o vseh rezultatih, določenih na začetku, in zagotoviti intervencije za vse udeležence študije.Poleg tega je 75 % udeležencev študije poročalo, da so se njihovi simptomi ob koncu študije izboljšali ali so bili veliko boljši.
Kljub rahlemu povečanju povprečne debeline bazalne plasti pa nismo mogli dokazati pomembnega vpliva na celotno debelino vaginalne sluznice.Čeprav v naši študiji ni bilo mogoče ovrednotiti učinkovitosti zdravila Desirial® pri izboljšanju debeline vaginalne sluznice, menimo, da so rezultati relevantni, ker je bilo izražanje markerjev CoL1A1 in CoL3A1 statistično značilno povečano v T8 v primerjavi z D0.Pomeni stimulacijo kolagena.Vendar je treba razmisliti o nekaterih vprašanjih, preden razmislite o njegovi uporabi v prihodnjih raziskavah.Prvič, ali je 8-tedensko obdobje spremljanja prekratko, da bi dokazali izboljšanje skupne debeline sluznice?Če je čas spremljanja daljši, so bile spremembe, ugotovljene v osnovnem sloju, morda implementirane v drugih slojih.Drugič, ali histološka debelina sluznice odraža regeneracijo tkiva?Histološka ocena debeline vaginalne sluznice ne upošteva nujno bazalne plasti, ki vključuje regenerirano tkivo v stiku s spodaj ležečim vezivnim tkivom.
Zavedamo se, da sta majhno število udeležencev in pomanjkanje a priori formalne velikosti vzorca omejitvi naše raziskave;kljub temu sta obe standardni značilnosti pilotne študije.Zaradi tega se izogibamo razširitvi naših ugotovitev na trditve o klinični veljavnosti ali neveljavnosti.Vendar pa je ena od glavnih prednosti našega dela ta, da nam omogoča ustvarjanje podatkov za več rezultatov, kar nam bo pomagalo izračunati formalno velikost vzorca za prihodnje deterministične raziskave.Poleg tega nam pilot omogoča, da preizkusimo našo strategijo zaposlovanja, stopnjo opuščanja, izvedljivost zbiranja vzorcev in analizo rezultatov, ki bo zagotovila informacije za kakršno koli nadaljnje povezano delo.Nazadnje, vrsta rezultatov, ki smo jih ovrednotili, vključno z objektivnimi kliničnimi rezultati, biomarkerji in rezultati, o katerih so poročali pacienti, ovrednoteni z uporabo validiranih meril, so glavne prednosti naše raziskave.
Desirial® je prva zamrežena hialuronska kislina, ki se daje z injekcijo v vaginalno sluznico.Za dostavo izdelka po tej poti mora imeti izdelek zadostno tekočnost, da ga je mogoče zlahka vbrizgati v specializirano gosto vezivno tkivo, hkrati pa ohraniti svojo higroskopičnost.To dosežemo z optimizacijo velikosti molekul gela in stopnje zamreženja gela, da se zagotovi visoka koncentracija gela ob ohranjanju nizke viskoznosti in elastičnosti.
Številne študije so ovrednotile koristne učinke HA, od katerih je večina RCT neinferiornosti, ki primerjajo HA z drugimi oblikami zdravljenja (predvsem hormoni) [22, 23, 24, 25].HA v teh študijah so dajali lokalno.HA je endogena molekula, za katero je značilna izjemno pomembna sposobnost fiksiranja in transporta vode.S starostjo se količina endogene hialuronske kisline v vaginalni sluznici močno zmanjša, zmanjšata se tudi njena debelina in vaskularizacija, s čimer se zmanjša izločanje in mazanje plazme.V tej študiji smo dokazali, da je injekcija zdravila Desirial® povezana s pomembnim izboljšanjem vseh simptomov, povezanih z VVA.Te ugotovitve so skladne s prejšnjo študijo, ki so jo izvedli Berni et al.Kot del regulativne odobritve Desirial® (nerazkrite dodatne informacije) (dodatna datoteka 1).Čeprav je le špekulativno, je razumno, da je to izboljšanje sekundarno glede na možnost ponovne vzpostavitve prenosa plazme na površino vaginalnega epitelija.
Pokazalo se je tudi, da zamreženi HA gel poveča sintezo kolagena tipa I in elastina, s čimer se poveča debelina okoliških tkiv [31, 32].V naši raziskavi nismo dokazali, da se fluorescenca prokolagena I in III po zdravljenju bistveno razlikuje.Kljub temu se je izražanje genov COL1A1 in COL3A1 statistično značilno povečalo.Zato ima Desirial® lahko stimulativen učinek na tvorbo kolagena v nožnici, vendar so potrebne večje študije z daljšim spremljanjem, da to možnost potrdijo ali ovržejo.
Ta študija zagotavlja izhodiščne podatke in možne velikosti učinkov za več rezultatov, kar bo v pomoč pri prihodnjih izračunih velikosti vzorca.Poleg tega je študija dokazala izvedljivost zbiranja različnih rezultatov.Vendar pa tudi izpostavlja več vprašanj, ki jih je treba skrbno upoštevati pri načrtovanju prihodnjih raziskav na tem področju.Čeprav se zdi, da Desirial® znatno izboljša simptome VVA in spolno funkcijo, njegov mehanizem delovanja ni jasen.Kot je razvidno iz pomembnega izražanja CoL1A1 in CoL3A1, se zdi, da obstajajo predhodni dokazi, da spodbuja tvorbo kolagena.Kljub temu prokolagen 1, prokolagen 3 in Ki67 niso dosegli podobnih učinkov.Zato je treba v prihodnjih raziskavah raziskati dodatne histološke in biološke markerje.
Večtočkovno intravaginalno injiciranje zdravila Desirial® (zamrežena HA) je bilo pomembno povezano z izražanjem CoL1A1 in CoL3A1, kar kaže, da stimulira tvorbo kolagena, znatno zmanjša simptome VVA in uporablja alternativna zdravljenja.Poleg tega sta se na podlagi rezultatov PGI-I in FSFI občutno izboljšala zadovoljstvo bolnikov in spolna funkcija.Skupna debelina vaginalne sluznice pa se ni bistveno spremenila.
Nabor podatkov, uporabljen in/ali analiziran med trenutno študijo, je na razumno zahtevo mogoče pridobiti od ustreznega avtorja.
Raz R, Stamm WE.Kontrolirano preskušanje intravaginalnega estriola je bilo izvedeno pri ženskah po menopavzi s ponavljajočimi se okužbami sečil.N Engl J Med.1993;329:753-6.https://doi.org/10.1056/NEJM199309093291102.
Griebling TL, Nygaard IE.Vloga nadomestnega estrogenskega zdravljenja pri zdravljenju urinske inkontinence in okužb sečil pri ženskah po menopavzi.Endocrinol Metab Clin North Am.1997;26: 347-60.https://doi.org/10.1016/S0889-8529(05)70251-6.
Smith P, Heimer G, Norgren A, Ulmsten U. Receptorji steroidnih hormonov v ženskih medeničnih mišicah in vezeh.Investicija Gynecol Obstet.1990;30:27-30.https://doi.org/10.1159/000293207.
Kalogeraki A, Tamiolakis D, Relakis K, Karvelas K, Froudarakis G, Hassan E itd. Kajenje in vaginalna atrofija pri ženskah po menopavzi.Vivo (Brooklyn).1996;10: 597-600.
Woods NF.Pregled kronične vaginalne atrofije in možnosti za obvladovanje simptomov.Nega zdravja žensk.2012;16: 482-94.https://doi.org/10.1111/j.1751-486X.2012.01776.x.
van Geelen JM, van de Weijer PHM, Arnolds HT.Simptomi genitourinarnega sistema in posledično nelagodje pri nehospitaliziranih nizozemskih ženskah, starih 50–75 let.Int Urogynecol J. 2000;11:9–14.https://doi.org/10.1007/PL00004023.
Stenberg Å, Heimer G, Ulmsten U, Cnattingius S. Razširjenost urogenitalnega sistema in drugih simptomov menopavze pri 61-letnih ženskah.Zrelo.1996;24: 31-6.https://doi.org/10.1016/0378-5122(95)00996-5.
Utian WH, Schiff I. Raziskava NAMS-Gallup o znanju žensk, virih informacij in odnosu do menopavze in hormonskega nadomestnega zdravljenja.menopavza.1994.
Nachtigall LE.Primerjalna študija: dopolnjevanje* in lokalni estrogen za ženske v menopavzi†.Gnojite.1994;61: 178-80.https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)56474-7.
van der Laak JAWM, de Bie LMT, de Leeuw H, de Wilde PCM, Hanselaar AGJM.Učinek zdravila Replens® na vaginalno citologijo pri zdravljenju postmenopavzalne atrofije: morfologija celic in računalniška citologija.J Klinična patologija.2002;55: 446-51.https://doi.org/10.1136/jcp.55.6.446.
González Isaza P, Jaguszewska K, Cardona JL, Lukaszuk M. Dolgoročni učinek toplotne ablacije frakcijskega CO2 laserskega zdravljenja kot nove metode za obvladovanje urinske inkontinence pri ženskah z menopavznim genitourinarnim sindromom.Int Urogynecol J. 2018;29:211-5.https://doi.org/10.1007/s00192-017-3352-1.
Gaviria JE, Lanz JA.Lasersko zategovanje nožnice (LVT) — Ocena novega neinvazivnega laserskega zdravljenja sindroma ohlapnosti nožnice.J Laser Heal Acad Artic J LAHA.2012.
Gaspar A, Addamo G, Brandi H. Vaginalni frakcijski CO2 laser: minimalno invazivna možnost za pomlajevanje nožnice.Am J kozmetična kirurgija.leto 2011.
Salvatore S, Leone Roberti Maggiore U, Origoni M, Parma M, Quaranta L, Sileo F itd. Mikroablacijski frakcijski laser CO2 izboljša disparevnijo, povezano z vulvovaginalno atrofijo: predhodna študija.J Endometrij.2014;6: 150-6.https://doi.org/10.5301/je.5000184.
Suckling JA, Kennedy R, Lethaby A, Roberts H. Lokalna estrogenska terapija za vaginalno atrofijo žensk po menopavzi.V: Dojilja JA, urednica.Cochrane baza podatkov sistematičnega pregleda.Chichester: Wiley;2006. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001500.pub2.
Cardozo L, Lose G, McClish D, Versi E, de Koning GH.Sistematični pregled estrogena pri zdravljenju ponavljajočih se okužb sečil: tretje poročilo odbora za hormonsko in genitourinarsko terapijo (HUT).Int Urogynecol J Disfunkcija medeničnega dna.2001;12:15-20.https://doi.org/10.1007/s001920170088.
Cardozo L, Benness C, Abbott D. Nizki odmerki estrogena preprečujejo ponavljajoče se okužbe sečil pri starejših ženskah.BJOG Int J Obstet Gynaecol.1998;105: 403-7.https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1998.tb10124.x.
Brown M, Jones S. Hialuronska kislina: edinstven lokalni nosilec za lokalno dostavo zdravil na kožo.J Eur Acad Dermatol Venereol.2005; 19: 308-18.https://doi.org/10.1111/j.1468-3083.2004.01180.x.
Nusgens BV.Hialuronska kislina in ekstracelični matriks: originalna molekula?Ann Dermatol Venereol.2010;137: S3-8.https://doi.org/10.1016/S0151-9638(10)70002-8.
Ekin M, Yaşar L, Savan K, Temur M, Uhri M, Gencer I itd. Primerjava vaginalnih tablet hialuronske kisline in vaginalnih tablet estradiola pri zdravljenju atrofičnega vaginitisa: randomizirano kontrolirano preskušanje.Arch Gynecol Obstet.2011;283: 539-43.https://doi.org/10.1007/s00404-010-1382-8.
Le Donne M, Caruso C, Mancuso A, Costa G, Iemmo R, Pizzimenti G itd. Učinek vaginalne uporabe genisteina v primerjavi s hialuronsko kislino na atrofični epitelij po menopavzi.Arch Gynecol Obstet.2011;283:1319-23.https://doi.org/10.1007/s00404-010-1545-7.
Serati M, Bogani G, Di Dedda MC, Braghiroli A, Uccella S, Cromi A itd. Primerjava vaginalnega estrogena in vaginalne hialuronske kisline za uporabo hormonskih kontraceptivov pri zdravljenju ženske spolne disfunkcije.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2015;191: 48-50.https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2015.05.026.
Chen J, Geng L, Song X, Li H, Giordan N, Liao Q. Za oceno učinkovitosti in varnosti vaginalnega gela s hialuronsko kislino pri lajšanju suhosti nožnice: multicentrično, naključno, nadzorovano, odprto, vzporedna skupina.Klinično preskušanje J Sex Med.2013; 10: 1575-84.https://doi.org/10.1111/jsm.12125.
Wylomanski S, Bouquin R, Philippe HJ, Poulin Y, Hanf M, Dréno B itd. Psihometrične lastnosti indeksa francoske ženske spolne funkcije (FSFI).Viri kakovosti življenja.2014;23: 2079-87.https://doi.org/10.1007/s11136-014-0652-5.
Čas objave: 26. oktober 2021